Kinderwunsch

Kinderwunsch

Genetische Diagnostik bei Paaren mit habituellen Aborten

  • Chromosomenanalyse bei beiden Partnern zur Identifizierung familiärer Translokationen
  • Molekulargenetische Analysen bei der Partnerin zum Ausschluß einer hereditären Thrombophilie (Mutationen in den Genen für Faktor V, Faktor II, MTHFR)

Frühaborte haben eine Häufigkeit von ca. 15%. Zu zwei aufeinander folgenden Fehlgeburten kommt es rein rechnerisch danach in ca. 2,2% und zu drei aufeinander folgenden mit einer Wahrscheinlichkeit von 0,3%. Tatsächlich werden habituelle Aborte aber etwa doppelt so häufig beobachtet, so das davon ausgegangen werden kann, daß es sich nicht um Zufall, sondern um bestimmte Krankheitsbilder handelt.

Bekannte genetisch bedingte Ursachen von Fehlgeburten:

  • spontane Chromosomenaberrationen
  • familiäre Chromosomenaberrationen
  • hereditäre Thrombophilien bei der Frau

Spontane Chromosomenaberrationen:

Etwa 50% aller Aborte ist auf Chromosomenaberrationen, zumeist spontanten, zurückzuführen. Die Häufigkeit spontaner Chromosomenaberrationen steigt mit dem Alter der Frau (genetisches Altersrisiko).

Familiäre Chromosomenaberrationen:

Bei 2 bis 5% der Paare mit zwei und mehr Aborten ist einer der beiden Partner Träger eine balancierten Chromosomenaberration.

Hereditäre Thrombophilien:

Frauen, die hetero- oder homozygote Anlageträgerinnen für die Mutation G20210A im Faktor Il-Gen oder für die Faktor V-Leiden-Mutation sind und Frauen, die heterozygot für beide Mutationen sind (Compound-Heterozygotie) haben ein gegenüber dem Durchschnitt erhöhtes Risiko für Fehlgeburten. Frauen, die homozygot für die C677T-Mutation im Gen für die Methylentetrahydrofolat-Reduktase (MTHFR) sind, haben ebenfalls ein erhöhtes Thromboserisiko.

Die durch die Mutationen bedingte Thrombophilie ist ein Abortrisiko, das durch entsprechende Therapie (z. B. Iow-dose ASS, nieder-molekulares Heparin) kontrolliert werden kann. Da die Mutationen in unserer Bevölkerung häufig sind, empfiehlt sich auch ohne einschlägige Familien- oder Eigenanamnese bei Frauen mit habituellen Aborten, deren Ursache unklar ist, die Überprüfung des Carrierstatus im Rahmen der Abklärung der Abortursache.

Inzidenz von Aborten

Habituelle Aborte

Etwa 5 bis 10% der Schwangeren haben mehrere Aborte. Mit zunehmender Zahl der vorausgegangenen Fehlgeburten nimmt das Abortrisiko deutlich zu:

Anamnese Abortrisiko
keine Fehlgeburt 15% bis 20%
eine Fehlgeburt 21%
zwei Fehlgeburten 35%
drei Fehlgeburten 50%

Altersrisiko

Darüber hinaus ist das Risiko, eine Fehlgeburt zu erleiden, abhängig vom Alter der Schwangeren. Das sprunghafte Ansteigen mit dem 40. Lebensjahr ist auf das „genetische Altersrisiko“ zurückzuführen. Da mit dem Alter der Frau auch das Risiko von Chromosomenfehlverteilungen steigt, kommt es nicht nur zu einem häufigeren Auftreten von Trisomien bei den Neugeborenen, sondern auch zu mehr Fehlgeburten aufgrund von spontanen Chromosomenanomalien.

Genetische Diagnostik am Abortmaterial

  • FISH an direkt präparierten Chorionzotten bei Verdacht auf numerische Chromosomenaberration
  • differenzierte Chromosomenanalyse an kultivierten Zellen vom Abort
  • parallel zur pathologischen Begutachtung

Zytogenetische Analysen an Spontanaborten

Im Einzelfall, insbesondere wenn sich vor der Fehlgeburt im Ultraschall Auffälligkeiten wie Hydrops, Molen, kein Embryo darstellbar usw. gezeigt haben, kann es sinnvoll sein, am Abortmaterial zytogenetische Analysen durchzuführen.

Wenn es möglich ist, sollten vor der Abrasio bzw. vor Einleitung der Fehlgeburt Fruchtwasser und/oder Chorionzotten steril entnommen werden. Bei frühen Aborten wird dann das gesamte Material im sterilen Transportmedium zum Chromosomenlabor der humangenetischen Praxis geschickt. Dort wird Gewebe für Zytogenetische Analysen (Differenzierte Chromosomenanalysen und FISH) präpariert und das weitere Material fixiert und zur Pathologie weitergeleitet.

Bei Spätaborten und Totgeburten kann Nabelschnur, Achillessehne oder Haut steril entnommen und im Transportmedium zu zytogenetischen Analysen geschickt werden.

Ein auffälliger Chromosomensatz im Abortmatarial stellt für weitere Schwangerschaften ein erhöhtes Risiko für eine Chromosomenanomalie dar und ist eine Indikaktion für eine genetische Pränataldiagnostik bei weiteren Schwangerschaften.

Findet sich im Abortgewebe eine strukturelle Anomalie, so sollten Chromosomenanalysen bei beiden Partnern erfolgen, um zu klären, ob eine familiäre Translokation vorliegt.

 

Aborte und Chromosomenaberrationen

Von dem nach Ausbleiben der Regelblutung diagnostizierten Schwangerschaften gehen 15% bis 20% als Fehlgeburten verloren, die meisten im 1. Trimenon.

Die naturwissenschaftlichen Erklärungen für das häufige Auftreten von Fehlgeburten sind zwar sachlich richtig, für Paare, die sich Kinder wünschen und ihre Schwangerschaft planen, aber kein Trost. Sie fühlen sich vom Schicksal benachteiligt und suchen nach Gründen, die sie kontrollieren oder zumindest verstehen können, um bei einer nächsten Schwangerschaft mit dem möglichen Verlust vielleicht besser umgehen zu können.

Von den Fehlgeburten im 1. Trimenon beruhen 50% auf Chromosomenaberrationen, zumeist numerischen. Lediglich 5% hiervon sind strukturelle Anomalien, davon etwa 40% familiär. Bei der anderen Hälfte der Fehlgeburten findet sich ein normaler Karyotyp.

Chromosomenbefund Häufigkeit
Autosomale Trisomien 60%
45,X0 (Turner-Syndrom) 20%
Triploidie 15%
Strukturelle 5%

Es muß davon ausgegangen werden, daß beim Menschen die Fehlgeburt der „natürliche“ Selektionsmechanismus für chromosomal aberrante Keimanlagen ist:

Ca. 20 bis 40% der Präimplantationsembryonen haben Chromosomenanomalien, aber lediglich 0,4% der Neugeborenen; sie stellen „die Spitze des Eisbergs“ dar.

Indikationen zur humangenetischen Beratung und / oder Diagnostik bei geplanter künstlicher Befruchtung (IVF oder ICSI)

Richtlinien des Bundesausschusses der Ärzte und Krankenkassen über ärztliche Maßnahmen zur künstlichen Befruchtung („Richtlinien über künstliche Befruchtung“) in der Fassung vom 14. August 1990, zuletzt geändert am 26. Februar 2002:

Nummer 16:

…hierbei hat der Arzt das Paar auch über den Anspruch auf humangenetische Beratung und ggf. Untersuchung vor der Intracytplasmatischen Spermieninjektion zu informieren

Genetische Diagnostik bei Paaren mit unerfülltem Kinderwunsch

Ungewollte Kinderlosigkeit kann sowohl zytogenetische als auch monogenetische Ursachen haben. Darüber hinaus können genetische sowie zytogenetischen Auffälligkeiten Risikofaktoren für Schwangerschaften sein. Daher empfiehlt sich vor Einleitung einer invasiven Therapie eine entsprechende Diagnostik:

Chromosomenanalysen bei beiden Partnern zum Ausschluß bzw. zur Identifizierung konstitutioneller Chromosomenaberrationen, die Ursache der Sterilität und/oder Risikofaktoren für eine Schwangerschaft sind

Balancierte Chromosomentranslokationen, die Sub- oder Infertilität bedingen können oder ein erhöhtes Abortrisiko bzw. Risiko für eine unbalancierte Chromosomenanomalie der Kinder sind, haben in der Durchschnittsbevölkerung eine Häufigkeit von ca. 0,1%.

Die häufigste Chromosomenaberration beim Mann, die Infertilität bedingt, ist das Klinefelter-Syndrom (Karyotyp 47,XXY) mit einer Häufigkeit von 0,1 bis 0,2%.

Bei 4-6% aller Männer mit andrologischen Störungen werden Chromosomenaberrationen gefunden, die für die Sterilität verantwortlich sein können.

Bei Männern mit Oligospermie sind es 7-10%.

Bei den Frauen mit ungewollter Kinderlosigkeit haben ca. 3% Chromosomenanomalien.

Bei der Frau Suche nach Mutationen in den Genen für Faktor II, Faktor V und MTHFR, die eine Thrombophilie bedingen und damit Risikofaktoren für Aborte sind

Häufigkeit der Genotypen in der Durchschnittsbevölkerung:

Heterozygot homozygot
Faktor II 1-2% 0,1-0,3%
Faktor V 1-3 (-5)% 0,1-0,5%
MTHFR 11%

Klinische Bedeutung des Homozygotenstatus der Mutation C677T der Methylentetrahydrofolat-Reduktase (MTHFR)

Homocystein ist ein toxisches Intermediärprodukt des Aminosäurestoffwechsels, es wird aus der schwefelhaltigen Aminosäure Methionin gebildet und entweder unter Beteiligung der MTHFR in einer Folsäure- und Vitamin B12-abhängigen Reaktion in Methionin zurückverwandelt oder unter Beteiligung von Vitamin B6 in L-Cystein umgebaut.

Etwa 11% der Bevölkerung sind homozygot für die Mutation C677T der MTHFR. Sie haben eine verminderte Enzymaktivität und damit ein erhöhtes Risiko, eine Homocysteinämie zu entwickeln.

Sind die Homocysteinspiegel unterhalb von 9 micromol./L, so besteht keine erhöhtes Gefäßrisiko.

Eine Senkung des Homocysteinspiegels kann durch eine kontrollierte B6-, B12-und Folsäureaufnahme erfolgen, entweder durch Ernährungsumstellung oder Nahrungsergänzungstoffe bzw. diätetische Lebensmittel.

Homocystein ist nicht nur gefäßschädigend sondern auch teratogen. Der Zusammenhang mit gestörtem Folsäurestoffwechsel und neuralen Dysraphien ist nachgewiesen. Daher wird Frauen, die Schwangerschaften mit neuralen Dysraphien hatten, bei Planung der nächsten Schwangerschaft eine Folsäuresubstitution mit hohen Dosen (Empfehlung: 4 bis 6 mg pro Tag; Bedarf der Schwangeren nach DGE 0,6 mg pro Tag) empfohlen.

Gemäß Arzneimittel-Richtlinien (l 7.2 h) sind vitaminhaltige Arzneimittel nur dann erstattungsfähig, wenn der Vitaminmangel nachgewiesen ist und durch eine entsprechende Ernährung nicht behoben werden kann.

Beim Mann (in Abhängigkeit vom Untersuchungsbefund) Suche nach Mutationen im CFTR-Gen sowie in den Genen für die Azzospermiefaktoren

Etwa 1-2% der infertilen, ansonsten klinisch unauffälligen Männer haben eine congenitale bilaterale Aplasie des Vas deferens (CBAVD). Auch wenn sich keine Anzeichen für eine cystische Fibrose (CF) finden, haben 65% dieser Männer Mutationen im CFTR-Gen. Werden diese Mutationen nachgewiesen, so ist nicht nur die Ursache der Infertilität geklärt, es kann auch für Kinder ein erhöhtes Risiko bestehen, an einer Mukoviszidose zu erkranken.

Bei etwa 5% der Männer mit Azoo- oder Oligozoospermie (OAT-Syndrom) finden sich Mutationen in den Azoospermiefaktoren (AZFa, AZFb, AZFc), deren Genorte auf dem Y-Chromosom liegen.